快速去除痤疮深度解析草药专论对中药欧盟注册的价值与重要性-中草药杂志社

深度解析草药专论对中药欧盟注册的价值与重要性-中草药杂志社



欧盟2004/24/EC法令针对草药药品的特殊性,不仅对传统草药药品的概念、申报资料要求等产品在成员国上市审批中的相关问题进行具体规定,而且明确指出该类产品只能通过由成员国药品主管部门负责审评的成员国程序(Nationalprocedure,NP)、分散程序(Decentralized procedure,DCP)和互认可程序(Mutualrecognition procedure,MRP)上市,而不能采用由欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency,EMA)层面负责审评的集中程序(Centralized procedure,CP)[1]。针对传统草药药品在欧盟层面的管理,EMA于2004年9月根据2004/24/EC法令第16h条,成立了草药药品委员会(Committee onherbal medicinal products,HMPC),由HMPC对其进行科学评价并建立草药专论(CommunityHerbal Monograph,CHM)。CHM是HMPC针对草药及相关制品的所有资料进行科学评价后,制定并发布的有关草药安全性与有效性的科学意见或结论,作为官方文件,旨在促进欧盟草药药品领域的技术协调统一,并为成员国对具体草药药品的审评提供评价的统一标准并奠定评价基础。因此,CHM与传统草药药品在成员国的上市审批管理共同构成了2004/24/EC法令中有关传统草药药品在欧盟的上市审批框架,且CHM在欧盟成员国的草药产品上市审批制度中具有重要地位与作用。
2004/24/EC法令颁布以来,国内众多学者相继对欧盟草药药品法规相关问题进行研究[2-5]。但是,针对CHM进行研究分析的报道十分有限,仅本课题组前期就CHM基本概念、评价情况等问题进行相关论述,并以“姜黄草药专论”为例对CHM进行进一步阐释[6-9]。国内对CHM研究认识的不足造成业内一度将其概念、作用与《欧洲药典》专论混淆不清,未能充分意识到CHM在欧盟草药药品法律框架中扮演的角色和发挥的重要作用,更难以借助CHM促进国内中成药的欧盟上市进程。本文旨在系统解析2004/24/EC法令中的CHM在传统草药药品上市审批框架中的核心价值,同时魂断疯人院,结合CHM在欧盟传统草药药品上市审批中实际应用情况的分析,由此从注册法规到产品上市审批,系统阐明CHM在欧盟传统草药药品上市过程中的价值与重要性,以期唤起国内业界对CHM的充分重视,并为中药欧盟注册提供重要参考。需说明的是冥王娶后,快速去除痤疮CHM包括固有应用和传统应用2种类别,中药进入欧盟药品市场主要采用传统草药药品上市途径,本文仅针对传统草药CHM进行分析讨论。
1 CHM在传统草药药品欧盟上市审批程序中的作用
2004/24/EC法令第16c(4)条、第16d(1)条、第16h(1)条和第16h(3)条均对CHM的有关问题进行了规定,通过对规定内容的深入分析,CHM在欧盟传统草药药品上市审批过程中的重要作用可概括为下述两大方面。
1.1 CHM在由成员国审评的传统草药药品上市申请中的作用
由成员国负责审评的传统草药药品上市申请程序包括了NP、DCP和MRP3种,CHM在这3种上市申请的审批程序中均具有重要价值与作用,依据不同的审批程序,其发挥的作用与地位有一定差异。
1.1.1 NP程序在NP上市审批程序中,只涉及产品在一个成员国的上市申请。根据2004/24/EC法令第16h(3)条,如果所申请产品对应的草药品种已经建立了CHM,该CHM文件即可作为申报或审评资料的重要组成部分或审评参考,成员国药审部门在做出最终决定时,也需充分考虑并遵循CHM的内容与结论;对于CHM在产品获得上市批准后建立的情况,已上市产品的上市许可持有人还应考虑对产品申报资料进行修改,以符合CHM相关内容。CHM在草药产品上市审批方面的价值与作用已得到充分体现,目前,在欧盟成功上市的传统草药药品中,有50%以上的产品注册申请完全或部分基于CHM获得上市批准。
1.1.2 DCP和MRP程序 在DCP和MRP程序中,涉及产品在多个欧盟成员国的上市申请,其具体审评过程中也涉及多个成员国药审部门的参与。DCP是未曾获得欧盟成员国上市批准的药品同时将申请资料递交至多个成员国,其中,率先启动审评的国家作为参考成员国(referencemember state,RMS)对产品进行详细评价并撰写评估报告,其余国家则作为有关成员国(concernedmember state,CMS),不再单独评价产品而主要对RMS出具的评估报告进行核实。与DCP有所不同,MRP是药品获得某一成员国的上市批准后,再向其他成员国提出申请的审批方式。通常情况下,除非发生对公众健康构成严重威胁的事件,DCP程序中的CMS或MRP的目标成员国,均应认可已做出批准上市意见的成员国审评结论,并予以产品上市,但必须具备前提条件,即申请注册产品相应的草药品种必须建立CHM。
根据2004/24/EC法令第16d(1)条的规定,只有在草药品种已建立CHM的情况下,其相应的传统草药药品才能适用于MRP和DCP程序;同时,“欧盟药品管理法规集(EudraLex)”第2卷申请人须知中有关药品MRP程序的规定中,也明确指出未建立CHM的传统草药药品属于不能允许采用MRP程序获得上市批准的情形。尽管HMPC于2014年在其定期发布的“问与答”[10]文件中对未建立CHM草药的情况做出进一步说明,指出产品在具有充分传统应用和安全性证据的情况下,仍然可采用MRP和DCP程序,但是否受理此类申请完全取决于成员国主管部门的意愿,申请者必须在提交上市申请前与成员国进行充分地沟通与交流。根据课题组前期与荷兰药品评价委员会(Dutch Medicines Evaluation Board,MEB)的沟通,在上市申请实际中,成员国一般严格按照欧盟法令规定执行,即只有建立CHM的传统草药药品方能采用DCP和MRP程序上市。
可以看出,CHM在传统草药药品DCP和MRP上市审批程序中扮演着必不可少的重要角色。在NP程序中,虽然欧盟并未强制要求成员国必须批准已建立CHM的传统草药药品,但欧盟HMPC在2014年进一步对CHM的重要性进行了强调,指出“虽然欧盟并不从法律上强制要求成员国遵照CHM内容对相应产品进行上市批准仝正国 ,但考虑到CHM在欧盟草药技术协调及促进草药药品上市方面的重要作用,成员国做出任何不遵循CHM的决定,均须给出充分合理的解释”[11]白浪哥。可见,CHM在由成员国负责审评的传统草药药品NP、DCP和MRP上市审批过程中均发挥着至关重要的作用。
1.2CHM在由HMPC评价的传统草药药品转介程序中的作用
根据欧盟2004/24/EC法令第16c(4)条、第16c(1)(c)条和第16c(1)(a)条的规定,传统草药药品上市申请过程中分别有下述3种情形可采用转介程序(referral),即经由成员国将传统草药药品的有关资料移交至HMPC,由后者进行系统评估和仲裁评价,并决定是否批准产品上市。其一,产品在欧盟应用不足15年或无法提供在欧盟超过15年使用证据;其二,成员国在审评上市申请时,对产品的长期传统应用证据是否充分存在质疑;其三,产品在DCP或MRP上市审评过程中,欧盟成员国之间产生了不同审评意见。上述3种最终由HMPC评价的转介程序具有一个共同点,即HMPC在对产品进行详细评价后穆雷桑,如果认为适合作为传统草药药品批准上市,其结果都将对产品所涉及的草药品种建立CHM,成员国将遵循CHM内容与结论对产品做出最终审批意见李泰勇。可以看出,产品在成员国药品主管部门的上市审评中,对于其是否适合作为传统草药药品批准上市存在争议时,或者在得到不予批准意见的情况下,CHM均发挥了关键的补救作用,一旦HMPC建立CHM,该产品将直接获得成员国的上市批准。
2CHM在欧盟传统草药药品上市审批中的应用
对欧盟成员国所批准传统草药药品中涉及的草药品种在HMPC的CHM评价状态情况,以及CHM评价状态与产品上市申请数量二者的关系进行分析,可在一定程度上反映CHM在传统草药药品上市审批中的应用与作用。笔者针对由单味药组成的传统草药产品(单方传统草药药品)进行相关统计,截至2014年12月31日,欧盟成员国批准的单方传统草药产品中共涉及到153种草药[12-13],其中,产品上市批准数量为3个以上的草药有52种,当中50种草药在HMPC的优先评价名单中,且有46种草药已经完成评价或即将完成评价并发布CHM,另外4种也已经处于CHM草拟中;在其余101种上市批准数量为1~3个的草药品种中,也有64种草药在优先评价名单中,其中有58种草药已经完成评价并发布CHM,见图1。相反,对于HMPC已经完成评价但不建立CHM的草药品种,多无相应的传统草药药品批准上市。可以看出,HMPC评价的传统草药与欧盟成员国批准的传统草药药品具有高度一致性,二者相互关联。随着HMPC发布的CHM草药品种数量逐渐增多,CHM已经越来越多被应用到传统草药药品的上市申请过程。

从CHM在传统草药药品上市申请中应用的具体情况来看,对CHM在欧盟各成员国批准单方传统草药药品上市申请中的应用情况进行了统计(截至2012年12月31日)[13],并将CHM在上市申请中的应用程度采用5个级别表示,级别1:完全基于CHM,并与CHM内容一致;级别2:申请者将CHM作为重要申报资料;级别3:申请者未使用CHM,成员国药品主管部门在审评过程中参考CHM;级别4:未应用CHM(尚未建立CHM);级别5:未应用CHM(已建立CHM,但并未应用)。统计结果显示,在批准的单方传统草药药品中,有
50%以上的产品在上市申请中应用了CHM,其中完全基于CHM的申请占41%,将CHM作为重要参考的申请占15%,这15%中又分别包括了6%为申请者在提出上市申请时将CHM作为申报资料,9%为成员国药品主管部门在审评上市申请时应用CHM,结果见图2。同时,有44%的上市申请未使用CHM,这类情况主要为产品获得上市批准当时尚未建立相应草药品种的CHM文件,占未使用CHM上市申请的84%。Peschel对另外虽已建立CHM下课了要雄起,但在其上市过程中并未予以应用的少数情况分析认为,其原因除了申请人在递交上市申请当时尚未建立CHM外,还与产品申请内容与CHM不一致有关,如适应症和草药提取物类型不同、涉及CHM并未提及的特殊人群用药等情况。

可以看出,在成员国传统草药药品的上市批准实践中,CHM已经在欧盟草药产品申请人与成员国药品主管当局得到了相当程度的认可及应用,对申请人及管理部门双方均具有十分重要的价值。在法规理论解析的基础上,上述统计分析进一步从实践的角度证实了CHM在促进欧盟草药药品技术协调与上市审批中的重要作用。HMPC前主席Werner Kn?ss曾指出CHM是传统草药上市审批的坚实基础杨翔宇,HMPC对草药CHM的评价与建立是统一草药安全性与有效性科学评价标准的有效方式。随着HMPC建立CHM的草药品种进一步增多,基于其在上市审批中可直接代替产品传统应用及安全性证据的作用和地位,可以预见,未来欧盟传统草药药品上市程序将得到进一步简化。
3 讨论与建议
CHM代表了欧盟EMA层面对传统草药安全性与有效性评价的技术协调结果,在某种程度上与EMA负责审评的药品集中审批程序非常类似。尽管草药药品目前不允许采用集中审批程序上市,但由EMA评价的CHM与由成员国药审局审评的NP、DCP和MRP上市审批程序共同构成了欧盟传统草药药品监管体系,并充分体现欧盟集中与分权并存的独特特点。CHM与传统草药药品在成员国的上市审批要求,二者共同构成了2004/24/EC法令中有关传统草药药品在欧盟的上市审批框架,CHM作为欧盟层面对草药的评价结论在成员国的产品上市审批过程中具有其重要地位与作用。目前国内对欧盟2004/24/EC法令中未充分研究与认识的方面,主要集中在欧盟监管层面的相关问题,CHM为其核心和重中之重。通过本文从法规理论到成员国产品上市审批实践的深入分析,阐明了CHM在成员国传统草药药品上市审批中的重要地位与作用,其对中药产品进军欧盟市场的意义与价值不言而喻,国内业界必须予以充分重视。
在中药产品欧盟注册实践中,由于我国中药出口多以中药材、饮片及提取物为主,中药产品出口比例相对较少,且多以保健食品形式在欧盟市场销售,中成药在欧盟的上市申请与审批,实际可能会面临2种情形:一是在欧盟应用不足15年或无法提供欧盟应用证据,这直接影响产品传统草药身份的认定;二是中成药在欧盟以保健食品形式应用超过15年甚至更长时间,尽管根据2004/24/EC法令,欧盟认可非药品形式草药产品的应用经验作为传统应用证据,但这类产品未进入欧盟药物警戒系统,因而缺乏充分的产品安全性信息,成员国药品审评部门可能会因此认为产品传统应用证据不够充分,进而影响产品的上市。欧盟对上述2种情况均设定了由HMPC仲裁评价的转介程序。考虑CHM在转介程序中的重要地位,中药产品在欧盟上市申请中应充分利用CHM评价的转介程序,助力产品上市。根据Peschel报道[14],目前欧盟已有2个产品因传统应用证据是否充分而向HMPC提交转介程序的案例,韩牧岑值得中药产品借鉴。
此外,根据本课题组的前期研究结果[7-8],欧盟对传统草药药品充分的传统应用与安全性证据、对产品自我药疗适应症与给药途径等方面进行的限制,其最终目的均为充分确保传统草药药品的安全性。中药产品无论是在成员国上市审批过程或是在HMPC的CHM评价当中中西翔,都应尽可能详尽地收集产品在国内上市以来的不良反应报告千百怡恋,确保产品长期应用过程中的安全性信息充分可靠;同时,有必要补充开展产品的安全性研究,尤其是在临床难以观察到的遗传毒性相关实验研究,以进一步证明产品的安全性符合欧盟要求。
参考文献(略)
此文摘自:瞿礼萍,施 晴,曾慧敏,王一涛,邹文俊. 深度解析草药专论对中药欧盟注册的价值与重要性 [J]. 中草药, 2017, 48(9):1916-1920.